近年來(lái)，通過(guò)針對以PD-1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑調節T細胞功能的免疫療法，使癌癥治療取得了革命性的突破。但仍有相當比例的癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑沒(méi)有響應，而許多最初獲得響應的患者最終也會(huì )因為各種機制對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥，這些現狀突顯了開(kāi)發(fā)具有更好更廣泛療效的新型免疫檢查點(diǎn)治療策略的需求。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療在理論上可以增強T細胞反應，但由此引發(fā)的抗腫瘤的效應并不總是發(fā)生或足夠，而靶向共刺激受體（如4-1BB、GITR和OX-40等）似乎是克服現有免疫療法無(wú)響應并進(jìn)一步增強耗盡的腫瘤特異性T細胞功能，從而引發(fā)顯著(zhù)的抗腫瘤反應的一種有希望的治療策略。

研發(fā)現狀

目前，基于上述策略開(kāi)發(fā)的一些靶向共刺激受體的藥物正處于臨床研究階段，其中，受體4-1BB（CD137或TNFRSF9）是一個(gè)廣泛獲得關(guān)注的靶點(diǎn)。4-1BB激動(dòng)劑抗體在各種臨床前模型以及人CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中顯示出強大的抗腫瘤效果。Urelumab是第一個(gè)被開(kāi)發(fā)的4-1BB激動(dòng)劑抗體，它能誘導4-1BB介導的信號傳導的有效激活，但由于兩例嚴重的肝毒性導致患者死亡，其臨床開(kāi)發(fā)一度被迫停滯。這種肝毒性可能是由肝髓細胞上4-1BB信號的激活和隨后白細胞介素27的產(chǎn)生引起的，進(jìn)一步的研究表明，Urelumab劑量是影響肝毒性發(fā)展的最關(guān)鍵因素，然而，為避免肝毒性而使用相對較低劑量的Urelumab單抗是否能引發(fā)足夠的抗腫瘤反應也存在疑問(wèn)。Utolimumab則是另一種進(jìn)入臨床的4-1BB激動(dòng)劑抗體，雖然其表現出輕微的肝毒性，但在一期臨床試驗中卻顯示療效不佳。因此，開(kāi)發(fā)具有最小肝毒性兼具足夠抗腫瘤效力的4-1BB激動(dòng)性抗體成為該靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)的迫切需求。

在開(kāi)發(fā)有效的免疫檢查點(diǎn)療法（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、激動(dòng)性抗體和聯(lián)合療法等）中，一些新的技術(shù)被不斷運用于抗體優(yōu)化，其中雙特異性抗體（BsAb）通過(guò)設計兩個(gè)抗原結合位點(diǎn)的物理連接來(lái)實(shí)現同時(shí)作用于兩個(gè)不同靶點(diǎn)的策略已經(jīng)被廣泛應用。考慮到共刺激受體和配體復合物必須在結構上聚簇以傳遞強的共刺激信號，雙抗可用于誘導靶點(diǎn)（如共刺激受體）的超簇，同時(shí)又避免了FcγR介導的聚簇，并通過(guò)設計兩種不同分子的交聯(lián)來(lái)限制脫靶效應，其中一種分子靶向特定的位置或細胞類(lèi)型，因此，與聯(lián)合治療相比，雙抗技術(shù)在針對共刺激靶點(diǎn)的激動(dòng)劑抗體開(kāi)發(fā)上，在特異性和療效方面具有獨特的優(yōu)勢。

由于4-1BB在高度耗竭的PD-1高表達CD8+TIL上顯著(zhù)表達，并且在PD-1阻斷后進(jìn)一步上調，而4-1BB信號傳導則會(huì )誘導CD8+TIL的克隆擴增，CD8+TIL表現出腫瘤反應性而無(wú)終末分化，因此4-1BB和PD-L1可能是誘導T細胞抗腫瘤反應機制上的一對好搭檔。針對這兩者開(kāi)發(fā)雙特異性抗體是一種極具前景的開(kāi)發(fā)策略，引得國內外玩家紛紛參與，目前已有十余款針對PD-L1/4-1BB的雙抗藥物處于不同的研發(fā)介段，下表列舉了部分已進(jìn)入臨床的雙抗藥物:

科佰生物

針對PD-1/L1&4-1BB抗體藥物尤其是雙特異抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開(kāi)發(fā)了PD-1/L1&4-1BB雙靶點(diǎn)細胞篩選模型，可從細胞水平功能性的測活及評估PD-1/L1&4-1BB聯(lián)合用藥以及雙特性抗體的藥效，產(chǎn)品信息及相關(guān)數據如下：

PD1/41BB Dual Effector Reporter Cell CBP74172

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/41BB Dual Effector Reporter Cells (C64) With PD-L1 aAPC Cells.