免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗 CTLA4、抗 PD1、抗 PDL1、抗 PD1/PDL1 與抗 CTLA4 聯(lián)合治 療）治療癌癥患者是近年來(lái)腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重大突破，是一種新型的癌癥免疫治療手段。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細胞上表達的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結合，負向調節免疫反應。 PD-1 配體存在于大多數癌癥中，PD-1-PD- L1/2 相互作用會(huì )抑制 T 細胞活性，并使癌細胞逃避免疫監視。 PD1 與 PDL1 結合可以減弱 T 細胞介導的免疫監視，導致免疫反應缺失，甚至導致 T 細胞凋亡。PD1-PDL1 抑制劑可 解除抗腫瘤 T 細胞的免疫抑制，從而導致 T 細胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導抗腫瘤 反應。PD1-PDL1 信號轉導通路是腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細胞的 興奮，增強腫瘤細胞的免疫耐受，從而實(shí)現腫瘤免疫逃逸。

      CTLA4 是一種 T 細胞共受體，也被稱(chēng)為 CD152。與 CD28 相比，CTLA4 與 B7 家族分 子（包括 CD80 和 CD86）在抗原呈遞細胞（APCs）上具有更強的結合親和力。盡管 CTLA4 與 B7 共刺激受體結合，但它在 T 細胞的活化中起負作用。在 T 細胞受體（TCR） 識別 APC 的主要組織相容性復合體（MHC）呈遞的抗原后，T 細胞的 CD28 與 APC 的 B7 結合，通過(guò)阻斷 T 淋巴細胞反應、減少 T 淋巴細胞增殖、抑制 Treg 淋巴細胞活性、減少細 胞因子分泌，導致 T 細胞活化從而抑制免疫反應。

      聯(lián)合阻斷 CTLA4 和 PD1 信號通路可延長(cháng) B16 黑色素瘤模型和 K7M2 轉移性骨肉瘤模 型的動(dòng)物存活時(shí)間，而單獨使用抗體阻斷 CTLA-4 或 PD-1，效果有限。而在臨床上，PD- 1/L1 與 CTLA4 的抗體組合療法也已被廣泛研究及應用，Nivolimab+Ipilimumab 的聯(lián)合方案 率先獲美國 FDA 批準治療黑色素瘤，成為全球首個(gè)上市的聯(lián)合方案，此后又有多個(gè)適應癥 獲批（腎癌、肝癌及結直腸癌等）。

      PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 報 告 基 因 藥 靶 模 型 很 好 的 模 擬 了 體 內 PD1&CTLA4 的信號轉導過(guò)程，原理見(jiàn)下圖所示。
 

Figure 1. PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell 細胞模型原理圖

Figure 2. Recombinant PD1&CTLA4 Dual Effector Reporter Cell PD1&CTLA4.

Figure 3. Dose Response of Blocking Antibodies in PD1/CTLA4 Dual Effector Reporter Cell (C16) With PDL1 CD80&CD86 aAPC Cell(C14).