隱藏的腫瘤“炸彈”——抑癌基因PTEN

發(fā)布時(shí)間:2024/06/14分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物

PTEN簡(jiǎn)介

PTEN基因（第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因），定位于人染色體10q23.3，含9個(gè)外顯子和8個(gè)內含子，全長(cháng)200kb,mRNA全長(cháng)5.5kb,分子量47KD，由1209個(gè)核苷酸所組成的開(kāi)放閱讀框cDNA序列編碼著(zhù)含403個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。氨基端磷酸酶結構區、脂質(zhì)結合的C2結構區和由約50個(gè)氨基酸組成的羧基端結構區共同組成與抗腫瘤作用相關(guān)的PTEN蛋白結構，其中發(fā)揮主要抑癌作用的功能區是具有絲氨酸/蘇氨酸，絡(luò )氨酸雙特異性磷酸酶活性的氨基端磷酸酶結構區。PTEN是目前為止發(fā)現的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是繼p53基因后另一個(gè)較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因，PTEN在細胞周期調控及細胞快速生長(cháng)抑制中起著(zhù)重要的作用。大量的研究發(fā)現在多種類(lèi)型的癌癥中存在PTEN基因突變或缺失，PTEN蛋白的異常表達與癌細胞的生長(cháng)、凋亡、粘附、遷移、浸潤等過(guò)程密切相關(guān)。

PTEN與癌癥

PTEN在多種惡性腫瘤中處于低表達狀態(tài)，其表達產(chǎn)物在PI3K/Akt信號通路中發(fā)揮重要作用。吉非替尼治療的NSCLC中PTEN高表達的患者預后較好，PTEN的低表達與吉非替尼獲得性耐藥相關(guān)。EGFR突變的患者若存在PTEN缺失，EGFR-TKI治療效果不佳，可能由于PTEN基因激活下游AKt導致細胞周期停滯于G1期，誘發(fā)凋亡。Akt抑制劑或mTOR抑制劑是PTEN缺失的潛在治療方法，PTEN對基因組穩定性和細胞周期進(jìn)程發(fā)揮作用，PTEN缺失的細胞對DNA損傷更加敏感，PARP抑制劑可能成為PTEN缺失腫瘤的潛在治療方法。依維莫司是mTOR（PI3K/Akt信號通路下游的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶）的抑制劑，CFDA已經(jīng)批準依維莫司上市，FDA已經(jīng)批準mTOR抑制劑坦西莫司上市。

圖1. PTEN抑制PI3K途徑和AKT的下游致癌信號。通過(guò)使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活AKT，從而防止了腫瘤的發(fā)生。

PTEN新功能

磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/磷酸酶和張力蛋白同源物 (PTEN)/Akt 軸是調節關(guān)鍵細胞功能的關(guān)鍵信號轉導節點(diǎn)，包括胰島素和其他生長(cháng)因子信號、脂質(zhì)和葡萄糖代謝，以及細胞存活和細胞凋亡。在該途徑中，PTEN充當磷酸肌醇磷酸酶，通過(guò)去磷酸化PtdIns(3,4)P2和 PtdIns(3,4,5)P3來(lái)終止PI3K傳播的信號傳導。然而，PTEN的作用似乎不僅限于PI3K信號拮抗作用，而且最近發(fā)現了這種蛋白質(zhì)的新功能。除了PTEN作為腫瘤抑制因子的公認作用之外，現在越來(lái)越多的證據表明，失調的PTEN表達和/或活性也與幾種肝臟疾病的發(fā)展有關(guān)。在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染和酗酒中觀(guān)察到PTEN表達/活性失調，而突變/缺失也與肝細胞癌的發(fā)生有關(guān)。因此，肝細胞中PTEN表達和活性的改變似乎是與各種病因的肝臟疾病相關(guān)的常見(jiàn)和反復發(fā)生的分子事件。這些最近的研究結果表明，PTEN可能代表許多肝臟疾病的潛在共同治療靶點(diǎn)。