先驅還是先烈-TREM1靶點(diǎn)與藥篩細胞模型
發(fā)布時(shí)間:2023/12/08分類(lèi):技術(shù)文章來(lái)源:科佰生物
Background
髓系細胞是人體先天免疫活動(dòng)的主要細胞,包括巨噬細胞(及單核細胞前體)、肥大細胞、樹(shù)突狀細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞,在免疫反應、組織發(fā)育、穩態(tài)、重塑中具有至關(guān)重要的功能。髓系細胞觸發(fā)受體(TREM)家族是髓系細胞特異性表達的重要受體家族,參與髓系細胞的多種功能。TREM1(Triggering receptor expressed on myeloid cells-1)是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面表達的髓系細胞表面受體,TREM1以?xún)煞N形式存在:膜結合受體和可溶性蛋白(sTREM1)。在多種腫瘤微環(huán)境中均表達,TREM1信號具有活化、放大炎癥的效應。它與炎癥性疾病、自體免疫疾病和癌癥等疾病有關(guān)。
TREM1通過(guò)與經(jīng)典的模式識別受體信號途徑(如Toll樣受體和NOD樣受體)協(xié)同作用來(lái)促發(fā)和放大免疫炎癥反應,其通過(guò)增強促炎細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生,在多種感染性疾病中促進(jìn)免疫炎癥反應的級聯(lián)反應,例如經(jīng)典的膿毒性休克、肺炎等。近期研究發(fā)現TREM1在很多慢性非感染性炎癥和自身免疫性疾病中也發(fā)揮了重要作用,如銀屑病、炎癥性腸病、腫瘤等。
在TREM1被激活后,與其相關(guān)的DAP12蛋白含有ITAMs的胞質(zhì)部分在其酪氨酸殘基上磷酸化,然后與ZAP70和SYK蛋白結合,使其磷酸化。SYK促進(jìn)包含Cbl、SOS和GRB2的適應性復合物的招募和酪氨酸磷酸化,從而通過(guò)PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導致下游信號轉導。這些途徑誘導Ca2 +動(dòng)員,重新排列肌動(dòng)蛋白細胞骨架和激活轉錄因子,如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB,這些轉錄因子編碼促炎癥細胞因子、趨化因子和細胞表面分子。此外,TREM1誘導的PI3K和ERK途徑的激活可以通過(guò)滅活促凋亡因子來(lái)促進(jìn)線(xiàn)粒體的完整性和細胞生存:BID、BAD和BAX,并抑制CytoC從線(xiàn)粒體釋放。
TREM1靶點(diǎn)與疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎癥的情況下,TREM1與多種自身免疫性疾病有關(guān):
1.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎:與健康對照組相比,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者的可溶性TREM1(sTREM1)血漿水平相對較高,與疾病活性相關(guān)。
2. 腎炎:TREM1的阻斷緩解了由給予抗腎小球基底膜抗體誘導的腎炎模型。
3. 銀屑病:研究證明銀屑病中皮膚TREM1和血漿sTREM1表達增加。
4.炎癥性腸病:研究表明,無(wú)論疾病活躍與否,炎癥性腸病患者的腸道固有層中有更多的TREM1+巨噬細胞,血清sTREM1濃度高于健康對照組。
02
癌癥
浸潤腫瘤微環(huán)境的髓系細胞,是許多人類(lèi)實(shí)體瘤炎癥浸潤的關(guān)鍵組成部分,它們促進(jìn)血管生成、免疫抑制、癌癥進(jìn)展和對治療的抵抗。研究人員通過(guò)單細胞RNA測序、免疫組化以及流式細胞術(shù)發(fā)現TREM1在人類(lèi)多種實(shí)體瘤類(lèi)型的髓系細胞群中顯著(zhù)表達。既往研究表明TREM1可能是人類(lèi)腫瘤學(xué)的潛在生物標志物和治療靶點(diǎn)。
研發(fā)現狀
TREM1作為一個(gè)新靶點(diǎn),全球范圍內披露的研發(fā)管線(xiàn)不多,針對TREM1靶點(diǎn)有2款產(chǎn)品進(jìn)入臨床,1款產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床(Celsius公司的CEL383,適應癥為炎癥性腸病)。適應癥主要為急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌癥。目前TREM1靶點(diǎn)針對癌癥的臨床前藥物比較活躍的是nangibotide(處于臨床II/III期)及PY-159(處于臨床I期)。其中較引人關(guān)注的是Pionyr Immunotherapeutics公司的TREM1抗體PY159正在與帕博利珠單抗聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者的Ia/Ib期研究。PY159 是一種人源化單克隆抗體,能特異性地結合表達在髓系細胞上的TREM1,并通過(guò)交聯(lián)TREM1/DAP12 復合物誘導下游信號傳導,發(fā)揮激動(dòng)劑的作用。2023年 ASCO報道的 PY159 的用于冷腫瘤相關(guān)瘤種的I期的臨床研究,結果顯示總體安全性可控,療效方面 ORR 為 6%,DCR 為 33%,其中胰腺癌患者展現出較好的療效。總的來(lái)說(shuō),TREM1靶點(diǎn)藥物的作用機理和效果還不是非常明確,正在研發(fā)的藥物療效也不是很出色,未來(lái)前景還值得繼續觀(guān)察。
TREM1靶點(diǎn)藥物細胞篩選模型
針對TREM1靶點(diǎn)藥物開(kāi)發(fā)研究的需求,科佰生物開(kāi)發(fā)了TREM1 Effector Reporter Cell藥篩細胞模型,歡迎來(lái)電咨詢(xún)。部分數據展示如下:
Figure 2. Recombinant TREM1 Effector Reporter Cell constitutively expressing TREM1.
Figure 3. Dose Response of TREM1 Agonist Ab in TREM1 Effector Reporter Cells (C33).